L'ansia di lunga durata conseguente allo stress nei primi anni di vita dipende dalla segnalazione dei glucocorticoidi nel pesce zebra

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 12826 (2022) Citare questo articolo

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Le avversità croniche nella prima infanzia sono associate ad un aumento dell’ansia e ad una propensione all’abuso di sostanze più avanti nell’età adulta, ma gli effetti dello stress precoce della vita (ELS) sullo sviluppo del cervello rimangono poco compresi. Il pesce zebra, Danio rerio, è un potente modello per studiare lo sviluppo neurologico e lo stress. Qui descriviamo un modello di pesce zebra di ELS e identifichiamo un ruolo per la segnalazione dei glucocorticoidi durante una finestra critica nello sviluppo che porta a cambiamenti a lungo termine nella funzione cerebrale. I pesci allo stadio larvale sottoposti a stress cronico nelle prime fasi dello sviluppo hanno mostrato un aumento del comportamento ansioso e livelli elevati di glucocorticoidi più avanti nella vita. Un aumento del comportamento simile allo stress è stato osservato solo quando i pesci sono stati sottoposti a ELS entro una finestra temporale precisa nelle prime fasi dello sviluppo, rivelando una finestra temporale critica di sensibilità. Inoltre, un comportamento ansioso potenziato emerge solo dopo due mesi dopo l’ELS, rivelando un ritardo specifico nello sviluppo negli effetti dell’ELS. L'ELS porta ad un aumento dei livelli di cortisolo basale e ha provocato una disregolazione dell'espressione dell'mRNA dei recettori del cortisolo, suggerendo effetti a lungo termine sulla segnalazione del cortisolo. Insieme, questi risultati rivelano una “finestra critica” affinché l’ELS influenzi la riprogrammazione dello sviluppo del percorso del recettore dei glucocorticoidi, con conseguente stress cronico elevato.

Lo sviluppo e la funzione del cervello dei vertebrati sono influenzati da segnali ambientali e dall'esperienza nei primi anni di vita1,2, tuttavia la nostra comprensione di come tali segnali ambientali in specifiche finestre temporali di sviluppo influenzino lo sviluppo del cervello è limitata. Lo stress cronico nella prima infanzia ha effetti robusti e duraturi sulla salute e sulla fisiologia che persistono nell’età adulta3,4,5, ma il modo in cui lo stress precoce della vita (ELS) influisce sullo sviluppo del cervello provocando comportamenti aberranti nella vita successiva rimane poco compreso. Nei mammiferi, è stato dimostrato che l'ELS causa differenze epigenetiche ed di espressione in diversi geni legati allo stress6,7,8,9,10 e può portare a una compromissione della proliferazione e della morfologia neuronale11,12,13,14,15,16. Questi cambiamenti influiscono sulla funzione di diverse regioni del cervello tra cui l'ippocampo, l'amigdala e l'ipotalamo, suggerendo che l'ELS influisce sulla funzione cerebrale durante lo sviluppo7,9,17,18. Sebbene i suoi effetti siano ben accettati, una comprensione meccanicistica di come l’ELS compromette la funzione cerebrale richiede l’identificazione dei cambiamenti neuronali indotti da specifici fattori di stress e la valutazione del loro impatto a livello cerebrale durante lo sviluppo.

Il pesce zebra, Danio rerio, è un potente modello per studiare come lo stress influisce sullo sviluppo del cervello19,20,21. Sia le risposte comportamentali che quelle fisiologiche allo stress sono altamente conservate tra i pesci e i mammiferi22,23. Dal punto di vista comportamentale, sia il pesce zebra adulto che quello larvale mostrano risposte stereotipate in seguito alla presentazione di un segnale avverso o non familiare tra cui congelamento prolungato, esplorazione ridotta, tigmotassi e nuoto irregolare24,25,26. Inoltre, sono stati descritti e standardizzati numerosi test per esaminare lo stress sia negli adulti che nelle larve25,27,28,29. Oltre alle reazioni comportamentali agli stimoli avversivi, i pesci mostrano anche robuste risposte fisiologiche allo stress. In seguito alla presentazione di uno stimolo stressante, l'asse ipotalamo-ipofisi-interrene (HPI), analogo all'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) dei mammiferi, induce una cascata di eventi che culminano nella produzione e nel rilascio di cortisolo22,30, 31,32. Come nei mammiferi, il cortisolo si lega quindi ai recettori dei glucocorticoidi (GR) e dei mineralcorticoidi (MR) nel cervello30. È stato anche dimostrato che la manipolazione dei glucocorticoidi nelle fasi iniziali dello sviluppo altera i tempi di schiusa e le proprietà di nuoto nel modello del pesce zebra33. La combinazione di questo modello ittico di stress con approcci per esaminare lo sviluppo e la funzione del cervello ha il potenziale per svelare la base meccanicistica degli effetti dell’ELS sullo sviluppo e sulla funzione del cervello.